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炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD),這兩種疾病在病理生理學、胃腸道(GI)受累部位、癥狀、并發癥、病程和治療方面有所不同。CD的特征是累及胃腸道任何部位的跳躍性病變(即介于正常粘膜之間的炎癥區域),并涉及慢性復發性跨壁炎癥。UC的特征是累及結腸和直腸,表現為多形核浸潤,伴有水腫、隱匿性膿腫和充血的疾病。它們都是腸道屏障疾病,由上皮細胞或結構性腸上皮功能障礙引起[1]。腸上皮屏障平衡的破壞導致上皮細胞更高的通透性,并增強粘膜對微生物的吸收,從而觸發免疫系統的激活。對此,目前有很多研究發現維生素D(VD)可通過對細胞因子的調節來發揮抑制炎癥及增強腸道屏障的作用。VD是一種多效性激素,其主要生物活性物質是1α,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3],其生物學功能受維生素D受體(VDR)的調控。VDR是腸細胞增殖、屏障功能和免疫的重要調節因子,維生素D/VDR在IBD發展中起著保護性作用[2]。故本文章將從IBD與細胞因子的關系、維生素D的作用機制及VD對不同細胞因子的影響來展開論述。

1IBD與細胞因子

1.1UC與細胞因子:UC被認為是一種2型輔助性T細胞(TH2)疾病。但也可由浸潤性單核細胞產生的腫瘤壞死因子(TNF)、IL-12、IL-23和IL-6導致1型輔助性T細胞(TH1)極化引起。此外,來自上皮細胞、細菌或兩者的糖脂可誘導粘膜自然殺傷T細胞上IL-13受體α2的上調,目前IL-13已被證明可導致腸道屏障功能障礙[3]。IL-13可通過下調Tricellulin(Tric)的表達來影響腸黏膜屏障。Tric是三細胞緊密連接的一種蛋白質,對大分子的屏障至關重要,Tric在UC中下調,但在CD中沒有下調,并且它的減少增加了大分子的通過[4]。最終導致腸道免疫的激活。而來源于上皮的IL-36γ被認為可抑制調節性T(Treg)細胞并誘導IL-9輔助性T(TH9)細胞極化,此外IL-36已被證明可誘導纖維化基因,可導致腸道發生纖維化。許多研究已經證明,維生素D與胃腸功能有關,維生素D缺乏可能在UC發生發展中發揮著潛在作用,補充1α,25(OH)2D3可通過下調促炎細胞因子的表達,及上調全身性抗炎細胞因子的表達來發揮作用。所以我們可以通過補充維生素D來輔助治療UC。

1.2CD與細胞因子:CD被認為是一種TH1型疾病。CD是由抗原呈遞細胞和巨噬細胞產生的促炎細胞因子如IL-12、IL-18和IL-23對TH1和TH17細胞的過度反應引起的。反過來,TH1和TH17細胞分泌促炎細胞因子IL-17、IFNγ和TNF,通過刺激其他細胞(如巨噬細胞、內皮細胞和單核細胞)產生TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和IL-18,使炎癥持續。其中IL-17及IL-23在CD患者腸道炎癥的發生發展中起著關鍵作用。維生素D缺乏在中國CD患者中很常見,較低水平的維生素D與疾病活動增加有明顯的聯系,這可能與Treg/Th17平衡和腸道緊密連接蛋白的表達有關。有縱向研究發現在克羅恩病中,基線水平較低的25-羥基維生素D(25OHD)患者(<30ng/mL)在5年后的預后較差,包括疼痛和疾病活動評分增加,生活質量差。這一結果與其他研究一致,表明IBD患者的維生素D缺乏比普通人群更常見。

2維生素D對細胞因子的影響

在細胞中,1,25(OH)2與維生素D受體(VDR)結合后在細胞內遷移,產生細胞內信號級聯,激活具有調節作用的各種細胞因子。在體外,骨化三醇通過上調不同的抗炎途徑,下調激活免疫和炎癥細胞分子的方式來發揮抗炎作用。骨化三醇或1α,25(OH)2D3的抗炎作用是通過調節鈣和鈣敏感受體的活性來實現的。骨化三醇可以通過結合VDR來影響不同樹突狀細胞(DC)及巨噬細胞亞型的成熟和遷移。這種聯系阻滯了DC及淋巴細胞的分化和成熟,從而導致促炎細胞因子(IL-6、IL-12和IL-23)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產生減少及抗炎細胞因子(IL-8和IL-10)產生增加。VD還可以通過降低Th1和Th17的活性,促進Th2分化來影響細胞因子的產生[5]。簡言之,維生素D可對不同細胞因子產生不同影響,見表1。

2.1VD抑制NF-κB炎癥發展途徑:VD可抑制NF-κB炎癥發展途徑,從而導致炎癥性白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)和TNF-α的合成減少等[6]。IL-6是通過調節MAPK和NF-κB途徑介導巨噬細胞刺激炎癥反應。當體內平衡被感染或組織損傷破壞時,IL-6會立即產生,并通過激活急性期和免疫反應幫助宿主防御這種緊急應激。然而,IL-6的過度和持續合成失調會對急性全身炎癥反應和慢性免疫疾病產生影響。一項研究中發現IBD患者存在維生素D水平降低,給予IBD患者外源性維生素D后,IL-1β、IL-6和TNF-α水平明顯降低[7]。所以當降低IL-6等細胞因子表達后,腸道應激及炎癥反應會相應的有所控制。同樣作為促炎因子的IL-17,其在炎癥反應中起中介作用[8]。Dankers,W等人在活性維生素D與Th17細胞群轉變關系的研究中表明,1,25(OH)2D3的治療可抑制IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ的表達。這表明維生素D可通過抑制IL-17、IL-22和IFN-γ的表達來發揮抗炎的作用。而后續的基礎研究認為IL-22是一種保護性細胞因子,可通過調節上皮緊密連接蛋白來增強腸上皮的完整性,還可誘導小腸中的抗菌因子產生來控制微生物群,并發現維生素D是3型先天淋巴細胞(ILC3)衍生為IL-22所必須的。1,25D治療增加了小鼠中ILC3產生IL-22的頻率,并提高了對嚙齒類梭菌的清除率。而在Konya,V等人的臨床研究中發現1,25D會抑制扁桃體和腸道ILC3產生IL-22、IL-17F和GM-CSF,同時發現1,25D上調的基因與IL-1β信號通路以及IL-1β誘導的細胞因子IL-6、IL-8產生相關[9]。維生素D對IL-22的具體影響在研究結果中存在差異,可能是由動物實驗和臨床實驗的差異引起,因此后續仍需大量研究進一步探討。

2.2VD調節巨噬細胞分泌產物:巨噬細胞是腸道固有層中最豐富的吞噬細胞并可分泌多種細胞因子,是IBD發展過程中最重要的細胞之一。M1、M2是巨噬細胞的兩種表型,分別描述了巨噬細胞的兩個主要和相反的活動。M1巨噬細胞可產生大量促炎因子抑制細胞增殖并導致組織損傷,如TNF-α、IL-12和IL-23,而M2巨噬細胞可產生抗炎因子促進細胞增殖和組織修復,如IL-10等。有研究者在研究中測定1,25D對CD患者和健康對照者巨噬細胞中抗炎和促炎介質的影響,結果表明1,25D顯著降低促炎性M1細胞因子,但不調節抗炎性M2表型。后期Zhu,X等人研究發現1,25(OH)2D3可通過下調miR-125b的表達促進巨噬細胞向M2亞群極化。M1巨噬細胞產生的IL-12,其可通過上調T-bet(也稱為TBX21)發揮作用,從而引導T細胞向TH1譜系分化,產生IFN-γ。因此,IL-12在先天免疫和適應性免疫之間提供了重要的調節聯系[10]。輕度至中度UC患者補充維生素D可降低炎癥細胞因子IL-12p70、IFN-γ和TNF-a的產生。M1巨噬細胞產生的IL-23是IBD發病機制中的一種重要細胞因子,它在Th17細胞分化和成熟中起著重要作用。IL-23可通過產生GM-CSF和IFN-γ在內的細胞因子混合物來驅動更具致病性的Th17細胞,從而誘導腸道炎癥。Th17細胞是一種介導炎癥發展和維持的細胞,活化的Th17細胞可產生多種促炎細胞因子,包括IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。通過查閱Pubmed、知網、萬方等文獻檢索網站后,發現對于維生素D通過抑制IL-23來影響腸道炎癥的具體研究較少,這提示我們今后可從此方向著手去探討維生素D治療IBD的機制。M2巨噬細胞所產生的IL-10對腸道內環境穩定是尤為重要的,因為巨噬細胞中IL-10R信號的靶向缺失會導致結腸炎的自發發展,維生素D可促進抗炎細胞因子IL-10的合成,并調節在IBD致病性中起關鍵作用的TNF-α。1,25D可在未成熟狀態下誘導DC的持久性,產生減少促炎細胞因子表達的效果,并有利于Treg的產生和IL-10的產生。所以,使用維生素D可增加抗炎因子IL-10的表達來增強腸黏膜屏障功能。然而也有一項研究發現,血清維生素D與血清IL-4、IL-10(r=0.2611,P=0.03)相關,由于此研究只招收臨床病情緩解的UC患者,所以并未發現維生素D與任何促炎細胞因子(IL-6、IL-8、IL-17A、TNF-α)的相關性。

3不同維生素D劑量治療IBD

已知IBD患者中VD缺乏的比例很高,可通過控制口服VD的劑量來調節病情發展。Karimi,S等人的研究發現服用低劑量維生素D的UC患者NF-kB活性增加,而高劑量組的NF-kB活性沒有顯著增加。高劑量維生素D似乎阻止了系統性炎癥生物標志物的升高,同時降低了疾病活動指數,并發現維生素D似乎可以通過調節免疫細胞活化來減少促炎細胞因子的表達。Kojecky,V等人研究在IBD患者中通過體重來確定補充維生素的確切劑量,結果發現基于體重和固定劑量的維生素D補充在維持穩定25OHD血漿水平方面沒有差異[11]。目前針對每位患者的個體化用藥越來越受到重視,對于不同患者需要補充不同的維生素劑量有待進一步研究,以達到對每位患者的精準治療。

綜上所述,維生素D在輔助治療炎癥性腸病中的作用越來越大。維生素D通過免疫調節來調節各種細胞因子的活性,從而控制參與炎癥性腸病的發展。綜合近些年維生素D通過調節細胞因子治療IBD的研究,發現VD可抑制促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23和TNF-α等的表達,增強IL-10等抗炎因子的表達。而VD對IL-22的作用還有待研究,有研究認為VD可增加IL-22表達來增強腸黏膜屏障,也有認為VD會抑制IL-22來減少其對腸黏膜屏障的破壞。我們發現在UC和CD中仍有許多細胞因子參與,但這些因子與VD的關系還研究甚少,如:IL-9、IL-36、IL-13、IL-18等細胞因子。其中IL-36和IL-13已被證明可誘導纖維化基因和導致屏障功能障礙。在將來我們可以進行大規模、前瞻性、隨機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗研究,以確定維生素D在IBD患者的預防、治療及對腸道纖維化的作用。

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作者:常虹 楊暐 張軍 袁浩 郭慶紅 鄭亞 陳兆峰 單位:蘭州大學第一醫院消化科